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第三代IgE抗体,联合生物UB治 [复制链接]

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四川白癜风医院 http://m.360xh.com/xinwen/3260/66693.html
年5月29日,台湾联合生物宣布台湾食品药品监督管理局(TFDA)已批准新型抗IgE单克隆抗体UB-的2期临床试验。这项2期临床试验(双盲、安慰剂对照)旨在评估UB-作为一种长效附加疗法治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的疗效,并证明UB-两个高剂量组治疗6个月期间的潜力。自发性荨麻疹分为急性(六周)和慢性(六周)变体。慢性自发性荨麻疹(CSU)以前也称为慢性特发性荨麻疹(CIU)和慢性荨麻疹(CU),发病率约为0.5-1%,患者随时可能患上该病。目前,非镇静H1抗组胺药是对症治疗的主要药物,使用许可剂量的治疗可有效缓解50%的患者的症状。由于患者从H1-抗组胺药中获益甚少,因此需要新的治疗策略。关于UB-UB-是一种IgG1,靶向IgE抗体的Cε3结构域,通过与B细胞表面的FcεRII(CD23)受体结合来中和可溶性IgE并抑制IgE合成。临床前研究表明,UB-的药理作用优于目前针对IgE的治疗性抗体奥马珠单抗8倍;体外数据中显示出2至5倍的IgE合成抑制作用,需要1/10剂量才能在huIGHE敲入小鼠模型中达到相同的效果。一项针对犬尾猴的PK研究表明,UB-的血清半衰期(SC给药后约11天)比奥马珠单抗长。1期临床试验显示,慢性自发性荨麻疹患者对UB-单次给药后反应迅速,并将其血清游离IgE抑制数周至数月,表明UB-可以比奥马珠单抗更有效地缓解CSU症状。UB-还可以通过与低亲和力受体CD23上已经结合的IgE结合来抑制新IgE的产生,因此,停药后IgE的反弹速度会变慢。IgE在慢性自发性荨麻疹中的作用机制免疫球蛋白E(IgE)是引发I型变态反应的主要抗体。近年发现,一些自身免疫性疾病如慢性自发性荨麻疹(CSU)、系统性红斑狼疮(SLE)、大疱性类天疱疮(BP)等患者的血清中IgE水平上升,可能与这些疾病的发生发展有关。慢性自发性荨麻疹发病的主要机制是各种原因引起皮肤中肥大细胞病理性活化,肥大细胞活化后迅速脱颗粒,释放大量炎症因子,产生各种荨麻疹的症状。IgE与其高亲和力受体FcεRI是慢性自发性荨麻疹肥大细胞活化的核心。IgE与FcεRI有三种活化肥大细胞的方式:其一,自身过敏原与自身免疫性IgE介导FcεRI交联;其二,在抗IgE的IgG作用下,肥大细胞膜表面IgE-FcεRI交联;其三,在抗FcεRI的IgG作用下,肥大细胞膜表面FcεRI与IgG直接交联。通过以上三种方式,导致下游出现一系列生物学效应。近些年研究证实,抗IgE单抗奥马珠单抗对慢性自发性荨麻疹患者有效,进一步证明IgE介导的变态反应是其重要发病机制之一。第三代IgE抗体第一代IgE抗体奥马珠单抗于年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗中重度哮喘,并于年扩大适应证用于治疗慢性自发性荨麻疹。奥马珠单抗结合IgE的C3ε结构域,也可以结合受体(FcεRIα和FcεRII/CD23)。所以奥马珠单抗可以中和游离IgE,也可以和IgE竞争结合IgE受体。同为第一代IgE抗体的ligelizumab在2b期临床头对头治疗自发性荨麻疹击败奥马珠单抗。和奥马珠单抗区别,Ligelizumab并不能让之前已经结合FcεRIα的IgE从FcεRIα解离。此外Ligelizumab不结合CD23,不能阻止IgE和CD23的结合。优势则是Ligelizumab与FcεRIα的亲和力强于奥马珠单抗。第二代IgE抗体的代表药物是由利奥制药、合一生技及中天上海三方合作开发的FB。FB为全球首创新药,其独特药物机制能与过敏患者B细胞膜上免疫球蛋白E的CεmX片段结合,进而清除该类导致过敏的B细胞,如此一来可以降低病人体内的发炎介质和免疫球蛋白E值,治疗异位性皮肤炎。Genentech开发了一款鼠抗人IgE单抗(47H4),可以诱导产生IgE的B细胞发生凋亡。做了人源化改造后,命名为Quilizumab。Quilizumab的Fc段去除岩藻糖,增加和FcγRIIIa亲和力,增强ADCC功能。作为第三代的UB-,临床前和1期临床研究都显示出治疗效果优于奥马珠单抗,至于能否成为新一代爆款,值得期待。参考来源;1.
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