血清病型反应

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冷凝集素病,由lgM抗体冷凝集素,引 [复制链接]

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导语:冷凝集素是IgM抗体,可在低于正常核心体温时识别红细胞抗原。这些抗体可引起红细胞凝集和血管外溶血,从而导致贫血,也就是冷凝集素病。其靶抗原通常是红细胞表面的“I”或“i”抗原。冷凝集素可见于原发性冷凝集素病(CAD)或继发性冷凝集素综合征(CAS)。原发性CAD患者的骨髓分析可见特征性的免疫表型和遗传学改变。

01冷凝集素病的发病机制

1、红细胞抗原

某些情况下,这些抗原可能提示特定的感染病因,例如肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)感染时通常是抗I抗体,而在传染性单核细胞增多症中通常是抗i抗体,如表所示。但这些区别并不是绝对的,不能用冷凝集素的靶抗原来确定是否存在基础疾病或区分不同的感染。

这些复合多糖也是ABO和Lewis血型抗原的前体。抗I或抗i抗体对应的抗原表位有时可能包含ABO或Lewis抗原的成分。这些特异性抗体称为抗IA抗体、抗IB抗体等。极少数抗体与I和i抗原都能较好地相互作用,称为“抗j”抗体。

偶尔,抗体会与用蛋白酶(抗“Pr抗体”)或唾液酸酶处理过的红细胞发生反应。复合多糖结构的末端可能连接有唾液酸,依赖于唾液酸的抗体被称为“Sia”;如果唾液酸位于线性结构上(i样结构),则在名称后加“I”;如果位于支链结构上(I样结构),则加“b”;如果两种结构上都有,则加上I和b。例如,Sia-l代表抗体依赖于线性多糖上的唾液酸。唾液酸依赖性抗体较为罕见。

2、冷凝集素

绝大多数冷凝集素是IgM,偶有IgA或IgG冷凝集素的报道,但IgA冷凝集素可能不会导致CAD。IgM抗体是五聚体,这种结构使得抗原结合部位之间有足够的空间,从而可以桥接多个红细胞。同一个IgM分子与多个红细胞结合是这些抗体导致红细胞凝集的基础。即使只有少量抗体,例如1个红细胞:25个抗体,也能产生明显的凝集。

02冷凝集素病的临床检查

1、血涂片

可见明显的红细胞凝集,可能有球形红细胞,但通常量不多。

2、网织红细胞计数

如果有持续(慢性)溶血,通常网织红细胞计数会增高。如果溶血刚刚发生并且尚未达到网织红细胞出现在外周血中所需要的时间,或者存在干扰红细胞代偿性生成的骨髓疾病,那么网织红细胞计数可能正常。

3、LDH、胆红素和结合珠蛋白

当发生溶血时,LDH和胆红素水平增高,而结合珠蛋白减少或缺乏。

4、Coombs试验

针对补体C3b的DAT(Coombs试验)阳性,而针对免疫球蛋白的DAT通常呈阴性;多特异性Coombs试验呈阳性。如果有IgG抗体伴冷凝集素,那么Coombs试验中IgG也可能呈弱阳性;据报道这种情况最多可见于1/4的患者。需要注意的是,DAT阳性但不伴溶血不足以诊断CAD。

补体C3及C4水平常降低,尤其是后者,反映了持续性消耗。但血清补体水平通常对评估CAD无用,因为其相对不具特异性,且随患者的临床状态而异。

5、抗体滴度检测

冷凝集素滴度反映了抗体的强度(浓度和亲合力)。滴度是通过测定患者血清连续稀释后凝集红细胞的能力来确定。这个滴度是出现冷诱发性红细胞凝集的最高稀释度。

CAD的典型冷凝集素滴度相当高。可接受的诊断阈值为1:64,大多数专家认为滴度1:具有临床意义;很多病例中滴度1:。滴度1:64不太可能有临床意义;一项研究中,多达95%的健康献血者的冷凝集素滴度≤1:4。

03冷凝集素的治疗

1、贫血的治疗

(1)临时采用血浆置换或IVIG

免疫抑制治疗需数日至数周才起效,而严重溶血时无法等待那么久,此时可采用血浆置换或IVIG。

(2)血浆置换

血浆置换能非常有效地去除冷凝集素,因为冷凝集素基本上都是IgM抗体,且几乎全部分布在血管内。尚无大型试验或病例系列研究评估过血浆置换对CAD的效果,但病例报道显示该治疗可以减轻溶血,并且有1例患者的重度肢端发绀得到改善。美国血液净化协会认为,重度CAD是治疗性置换术的Ⅱ类适应证。虽然血浆置换可以去除IgM,但不能减少IgM的生成,因此只能作为其他疗法生效之前的一种临时措施。

2、减少抗体生成的治疗

硼替佐米是一种治疗淋巴系统(B细胞)恶性肿瘤的蛋白酶体抑制剂。在有基础B细胞或浆细胞疾病(如单克隆丙球蛋白病)的患者中,若含利妥昔单抗的方案无效或禁用,我们会短期使用硼替佐米,详见下文研究。

年的一项研究证实了硼替佐米的疗效;该研究纳入21例有贫血和慢性溶血(血红蛋白10g/dL)的CAD患者,其先前至少接受过一种疗法且无效。这些患者接受“短期”硼替佐米治疗(第1日、第4日、第8日和第11日,一次1.3mg/m2,静脉给药)。口服阿昔洛韦预防带状疱疹再激活。19例可评估的患者中有6例(32%)缓解(定义为不依赖输血或血红蛋白水平增加2g/dL);3例完全缓解,3例部分缓解。6例患者中的4例有持续疗效(中位持续时间16个月)。治疗耐受性良好,仅出现1例3-4级治疗相关不良事件(上呼吸道感染)。病例报道和我们的经验与上述结果一致。

结语:大多数患者应评估可能导致继发性CAS的基础疾病,特别是年龄较大成人,以及有感染、自身免疫性疾病或淋巴细胞增生性疾病证据的患者。评估范围取决于临床情况。没有明显基础疾病的患者大多需行骨髓评估,包括活检和流式细胞术。大多数慢性原发性CAD患者可能有骨髓的惰性淋巴细胞增生性疾病。骨髓评估十分重要,因为若有合成冷凝集素的细胞克隆,则可能需要化疗来根除,而糖皮质激素或脾切除术不太可能起效。

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